En las últimas dos décadas la investigación sobre los mecanismos íntimos del daño vascular en la HAP ha sido intensa y se ha enfocado en varios procesos potencialmente importantes que incluyen los siguientes:

Anormalidades genéticas. Tiene su base en la existencia de HAPI familiar. Se han demostrado mutaciones cuando menos en 2 genes: el BMPR2 y el ALK–1, este último relacionado más bien con la HP de la telangiectasia hereditaria familiar. El BMPR2 codifica al receptor del factor transformador de crecimiento beta (FTCB) que es una familia grande de polipéptidos que, dependiendo de su localización, influencia el crecimiento y la movilidad celular. Influencia también fenómenos como inmunosupresión, angiogénesis y apoptosis. Es posible que la alteración de las proteínas morfogenéticas resulte en la falla de algún mecanismo crítico antiproliferativo o de diferenciación en los vasos pulmonares.

Disfunción endotelial. En la HAP existe un claro desbalance entre factores vasodilatadores (anti–proliferadores) y vasoconstrictores (proliferadores). Los pacientes con HAPI han mostrado deficiencia de prostaciclina (PC), de óxido nítrico (ON) y recientemente de péptido intestinal vasoactivo (PIV). Por otro lado, estos pacientes han mostrado también aumento de tromboxano, de endotelina (ET) y del factor de crecimiento derivado de endotelio vascular (FCEV) (Tabla II).

Anormalidades en la electrofisiología de la CMLV. En este rubro se destaca la disfunción de los canales de potasio que abren por voltaje (Kv). Estos son proteínas transmembrana que tienen un poro de alta selectividad para el potasio. Los Kv contribuyen al potencial de membrana de la CMLV. Al inhibirlos, se acumula el potasio intracelular, aumenta el potencial (despolarización) y a este nuevo potencial se abren los canales de calcio tipo L, entra el calcio a la célula y se activa el aparato contráctil (vasoconstricción) y se inicia la proliferación. En la HAPI los Kv 1.5 y 2.1 están disminuidos y se ha mostrado que los anorexígenos los inhibe, lo que señala un posible puente entre estos fármacos y el desarrollo de HAPI.

Serotonina. La serotonina (5HT) es mediadora de constricción y promueve proliferación de la CMLV. La 5HT está aumentada en la sangre de los pacientes con HAP, en particular en aquéllos con HAP asociada a ingesta de anorexígenos. Al mismo tiempo, la 5HT está disminuida dentro de las plaquetas, como si existiera un problema de almacenamiento. En la HAPI está aumentada la expresión del transportador de la 5HT (5HTT), también existe aumento en la expresión del receptor 5HT1B que es el mediador de constricción arteriolar. De manera interesante, se ha mostrado recientemente que en modelos animales de HAP, los inhibidores del 5HTT como la fluoxetina inhiben la proliferación fibromuscular anormal de los vasos pulmonares.

Péptido intestinal vasoactivo (PIV). De interés reciente, es el hallazgo de una disminución en el plasma y en la expresión tisular del PIV en los pacientes con HAP. El PIV forma parte de la superfamilia del factor de secreción del glucagón. Se le conoce primordialmente como un mediador neuroendocrino que tiene que ver con la secreción de agua y electrólitos al nivel intestinal, sin embargo, es también un potente vasodilatador al nivel sistémico y pulmonar. El PIV inhibe además la activación plaquetaria y la proliferación de CMLV. El PIV tiene receptores específicos que cuando son estimulados, activan los sistemas del AMP cíclico (AMP–c) y el GMP cíclico (GMP–c).

Otros procesos importantes. Además de lo anteriormente señalado, se ha establecido que en la HAP existen anormalidades en el recambio de la matriz extracelular y en fenómenos relacionados como trombosis e inflamación, así como anormalidades en la angiogénesis y apoptosis celular.